「腸内細菌は、どのような菌がいるのかだけでなく、どのような働きをしているのかを調べることが重要です」と語る植松智教授
ヒトの腸内には多種多様な細菌が住み、その集団である「腸内細菌叢（ちょうないさいきんそう）」は、食事や年齢、睡眠、ストレス、薬剤などの影響を受けながら、健康や病気と深く関わっている。近年は遺伝子解析の進歩によって、腸内細菌の種類だけでなく、その働きや病気との関係まで詳しく調べられるようになった。クローン病などでは腸内細菌叢の構成や機能の異常が明らかになり、一方、再発を繰り返すC. difficile感染症では「便微生物叢移植（FMT）」という治療法も用いられている──。シリーズ「医心伝身プラス 名医からのアドバイス」、腸管免疫と腸内細菌を研究する大阪公立大学大学院医学研究科・医学部ゲノム免疫学・植松智教授が、腸内細菌研究の最新の知見と、遺伝子解析から見えてきた新たな治療の可能性を解説する。
「善玉菌」「悪玉菌」だけでは語れない“腸内細菌の世界”
今でこそ、腸内細菌とその働きについてご存じの方も多いと思いますが、私が腸管免疫研究の一環として腸内細菌の研究を始めた頃は、それほど注目されていませんでした。
当時、腸内細菌は「善玉菌」「悪玉菌」「日和見菌」に分けて考えるのが一般的でした。善玉菌は食物繊維やオリゴ糖を利用してビタミンB群や短鎖脂肪酸を産生し、腸内のpHを下げて有害菌の増殖を抑える一方、悪玉菌はアンモニアや硫化水素などの有害な代謝物を作る、といった捉え方です。しかし、これはあくまで古典的な分類です。
その後、ゲノム解析技術が進歩したことで、腸内にどのような細菌が存在し、どのような働きをしているのかを詳しく調べられるようになりました。その結果、同じ菌種でも株によって働きが異なることや、さまざまな腸内細菌が互いに関わり合いながら、多様な機能を担っていることが分かってきました。
ヒトの腸内には100種類を超える多種多様な細菌が生息し、その総数は約100兆個ともいわれてきました。こうした腸内細菌の集団を「腸内細菌叢」と呼びます。ヒトの遺伝子が約2万個であるのに対し、腸内細菌叢が持つ遺伝子は200万～2000万個に及ぶと推定されています。これほど多様な遺伝子を持つ腸内細菌叢が、私たちの体内でさまざまな働きを担っていることが、研究の進展によって明らかになってきたのです。
腸内細菌叢の構成は一人ひとり異なり、食事や年齢、睡眠、ストレス、薬剤など、さまざまな要因によって日々変化します。例えば、海外渡航に伴う時差によっても、その構成が変わることがあります。ただし、こうした変化が直ちに病気につながるわけではありません。多くの場合は時間の経過とともに元の状態に近づきます。それほど腸内細菌叢は、生活環境の変化に影響を受けやすいのです。
現在では、腸内細菌叢が私たちの健康や病気だけでなく、精神・神経機能にも関係していることが分かってきました。そのため、ヒト自身のゲノムだけでは、健康や病気を十分に理解できないと考えられるようになっています。腸内細菌叢は、私たちの健康に深く関わる「第2の自分」ともいえる存在なのです。
腸内細菌のバランスや働きは、食事や生活習慣などさまざまな要因の影響を受ける（写真：イメージマート）
腸内細菌が「肥満」に影響する可能性
私は2013年から東京大学医科学研究所で、腸内細菌叢のゲノム解析に取り組んできました。腸内細菌の多くは酸素を嫌う嫌気性菌で、生きた菌を分離・培養するには、腸内に近い低酸素環境を保つ嫌気培養装置が必要です。しかし、「メタゲノム解析」という手法を使えば、菌を一つひとつ培養しなくても、糞便に含まれる微生物のDNAを直接解析することができます。こうした解析技術の進歩によって、腸内細菌とさまざまな病気や健康状態との関係が見えてきました。そのひとつが「肥満」です。
2006年、ワシントン大学のジェフリー・ゴードン博士らは、肥満マウスとやせ型マウスでは腸内細菌叢の構成や機能が異なることを報告しました。当時の研究では、肥満マウスで、いずれも腸内細菌の大きな分類群である「Firmicutes（フィルミキューテス）門」が増え、「Bacteroidetes（バクテロイデーテス）門」が減る傾向が示されました。
一般には「痩せ菌」「肥満菌」といった表現が使われることがありますが、「特定の菌がいるから太る」、あるいは「痩せる」という単純な話ではありません。特定の1つの菌や、2つの菌群の比率だけで肥満を説明することはできないのです。この研究が重要なのは、腸内細菌叢全体の構成や機能が、宿主のエネルギー代謝に影響を及ぼす可能性を示した点にあります。
さらに、肥満マウス由来の腸内細菌叢を無菌マウスに移植すると、やせ型マウス由来のものを移植した場合に比べて、脂肪の蓄積が増えました。これは、特定の1つの「肥満菌」が肥満を引き起こすという意味ではなく、腸内細菌叢全体の働きが、宿主のエネルギー吸収や代謝に影響を及ぼす可能性を示したものです。
ゲノム解析技術の進歩によって、腸内細菌と肥満やさまざまな病気との関係が明らかになりつつある（写真：イメージマート）
培養できない菌も調べられる「メタゲノム解析」
以前の腸内細菌研究では、糞便から菌を1つずつ取り出し、嫌気条件で培養して解析していました。しかし、腸内細菌には培養が難しい菌も多く、培養法だけで腸内細菌叢の全体像を捉えることは困難でした。その状況を大きく変えたのが、次世代シークエンサーの登場です。菌を培養しなくても、糞便から微生物のDNAを直接抽出し、その塩基配列を網羅的に調べられるようになりました。これがメタゲノム解析です。
腸内細菌叢を調べる代表的な方法のひとつが、「16S rRNA遺伝子解析」です。糞便から抽出したDNAをもとに、細菌の種類を見分ける目印となる16S rRNA遺伝子をPCR（特定のDNAを増幅する技術）で増やし、次世代シークエンサーで解析することで、培養が難しい菌を含め、どのような菌群がどの程度存在するのかを推定できます。これに対して、「ショットガンメタゲノム解析」では、糞便に含まれる微生物のDNAを網羅的に解析します。これによって、菌の構成だけでなく、それらの菌がどのような遺伝子を持ち、どのような代謝機能を担っているのかまで調べることができます。
クローン病患者の腸内細菌叢で見つかった「機能異常」
私たちは、101人の健康な日本人と10人のクローン病患者の腸内細菌叢をショットガンメタゲノム解析し、菌の構成と遺伝子機能を比較しました。その結果、クローン病患者では一部の「Proteobacteria（プロテオバクテリア）」という細菌群が増える一方、健康な人で多くみられる菌群が減るなど、腸内細菌叢の構成に明確な違いが認められました。ただし、これは単一の「原因菌」を特定した研究ではありません。クローン病では、複数の菌群の増減だけでなく、腸内細菌叢全体の機能の変化が病態に関係していると考えられます。
健康な人では、腸内細菌の構成割合が多少異なっていても、異なる菌が似た働きを補い合うため、腸内細菌叢全体としてみると、物質の産生や代謝といった機能には比較的共通性があります。一方、クローン病患者では腸内細菌の多様性が低下し、健康な人にみられる複数の代謝パスウェイ（物質を作ったり分解したりする一連の代謝経路）が失われていました。このことは、腸内細菌叢が担っている代謝機能の一部が損なわれている可能性を示しています。
こうした代謝パスウェイの解析は、他の病気にも応用できます。例えば、パーキンソン病患者では、ビタミンBの合成に関係する経路が低下する一方、増加している代謝経路も認められます。ただし、こうした変化が病気の原因なのか、それとも病気になった結果として生じたものなのかは、さらに検証が必要です。腸内細菌叢はさまざまな物質の産生や代謝に関わっており、機能的には1つの臓器に匹敵する「忘れられた臓器」と捉えることができます。
■後編記事につづく：【腸内細菌研究の最前線】健康な人の便を移植する「FMT」 クローン病、大腸がん、肥満との関連から見えてきた「腸内細菌を標的にする治療」【前後編の後編】
【プロフィール】植松智（うえまつ・さとし）／大阪公立大学大学院医学研究科・医学部ゲノム免疫学教授、東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センター・メタゲノム医学分野特任教授。1997年大阪市立大学医学部卒業、2004年大阪大学大学院医学系研究科博士課程修了、博士（医学）。大阪大学微生物病研究所助教、同大学免疫学フロンティア研究センター特任准教授、千葉大学大学院医学研究院・医学部粘膜免疫学教授などを経て現職。免疫学・微生物学の研究を基盤に、腸管免疫や腸内細菌叢のゲノム解析、疾患関連菌を標的とした新たな治療法の研究に力を注いでいる。
取材・文／岩城レイ子
