「腸内細菌叢の機能を解き明かすことが、新たな診断法や治療法の開発につながると考えています」と語る植松智教授
ヒトの腸内には多種多様な細菌が住み、その集団である「腸内細菌叢（ちょうないさいきんそう）」は、食事や年齢、睡眠、ストレス、薬剤などの影響を受けながら、健康や病気と深く関わっている。近年は遺伝子解析の進歩によって、腸内細菌の種類だけでなく、その働きや病気との関係まで詳しく調べられるようになった。クローン病などでは腸内細菌叢の構成や機能の異常が明らかになり、「便微生物叢移植（FMT）」など新たな治療法の研究も進む──。シリーズ「医心伝身プラス 名医からのアドバイス」、腸管免疫と腸内細菌を研究する大阪公立大学大学院医学研究科・医学部ゲノム免疫学・植松智教授が、腸内細菌研究の最新の知見と、遺伝子解析から見えてきた新たな治療の可能性を解説する。
再発を繰り返す感染症に「便微生物叢移植」という選択肢
「便微生物叢移植（FMT）」は、厳格に検査した健康なドナーの便を処理し、患者の腸管内へ投与することで、健全な状態に近づけることを目指す治療法です。特に、抗菌薬治療後も再発を繰り返す「Clostridioides difficile（クロストリディオデス・ディフィシル）感染症」に対して、高い有効性が示されています。一方、クローン病などの炎症性腸疾患に対する有効性は研究段階であり、標準治療として確立しているわけではありません。
C. difficile感染症は、抗菌薬の投与などによって腸内細菌叢のバランスが崩れ、C. difficileが増殖して毒素を産生することで起こります。下痢や腹痛などの症状が現われ、重症化すると大腸の粘膜に偽膜を形成する「偽膜性大腸炎」を引き起こし、生命に関わることもあります。治療では、原因となった抗菌薬の見直しに加えて、C. difficileに有効な抗菌薬を使用しますが、再発を繰り返す場合にはFMTが選択肢となります。
私たちがFMTによって症状が改善した患者を解析したところ、FMT後には腸内細菌叢の多様性が回復し、その構成もドナーの腸内細菌叢に近づいていました。さらに、C. difficileの芽胞からの発芽や増殖を抑える「二次胆汁酸」の合成に関わる遺伝子も増加していました。胆汁酸は肝臓で作られ、胆のうを経て腸管に分泌されます。この段階の「一次胆汁酸」が腸内細菌の働きによって「二次胆汁酸」へと変換されます。FMTによって腸内細菌叢の多様性とともに、こうした代謝機能が回復することが、治療効果をもたらす仕組みのひとつと考えられています。
腸の病気のなかには治療を続けても再発し、長期にわたって患者の負担となるものもある（写真：イメージマート）
「健康な腸内細菌叢」を見極める
FMTでは、ドナーが感染症にかかっていないか、薬剤耐性菌を保有していないかなどを厳格に検査し、患者に有害な病原体などが持ち込まれないようにすることが重要です。また、何をもって「健康な腸内細菌叢」とするのかも、簡単には決められません。腸内細菌叢は国や民族、食生活などによって異なるため、すべての人に共通する「健康な腸内細菌叢」を一律に定義することは難しいのです。
理想的には、大規模なメタゲノムデータを蓄積し、健康な人と患者のデータを比較していく必要があります。しかし、多数の検体を集めて解析し、それぞれの患者の臨床情報と結びつけてデータを整理するには、多くの費用と時間がかかります。さらに、患者で増えたり減ったりしている遺伝子や代謝の経路が、病気とどのように関係しているのかを読み解くことも重要な課題です。
今後は、こうした膨大なデータの解析にAIを活用することも考えられます。菌種の構成だけでなく、遺伝子や代謝の経路、患者の臨床情報などを組み合わせてAIに学習させることで、病気の状態をより詳しく把握したり、治療効果を予測したり、FMTに適したドナーを選んだりする際に役立つ可能性があります。ただし、実際の診療に用いるためには、十分なデータを蓄積したうえで、その有効性や安全性を臨床研究で検証していく必要があります。
病気に関わる腸内細菌を「狙い撃ち」する治療へ
メタゲノム解析によって、腸内細菌が作り出す代謝物の経路をたどることで、腸内細菌が腸だけでなく、肝臓や脳など他の臓器にどのような影響を及ぼしているのか、その仕組みを探ることができます。ただし、解析によって見つかるのは、あくまで病気との関連が疑われる候補です。その菌や代謝物が実際に病気の発症や進行に関わっているのかどうかは、培養実験や動物モデル、臨床研究などで検証する必要があります。
遺伝子解析の進歩によって、腸内細菌叢全体の変化だけでなく、特定の病気との関連が疑われる腸内細菌も見つかってきています。例えば、クローン病では「AIEC」と呼ばれる大腸菌と病態との関連が指摘されており、一部の大腸菌が産生する「コリバクチン」については、大腸がんとの関連が研究されています。また、「Thomasclavelia ramosa（トマスクラベリア・ラモーサ）」は、肥満や糖尿病との関連が報告されています。こうした疾患関連菌だけを選択的に抑えることができれば、腸内細菌叢全体を大きく変えることなく、病気に関わる菌を狙った新たな治療につながる可能性があります。私たちは、T. ramosaなどの疾患関連菌を標的とし、選択的に抑える方法の開発を進めています。
腸内細菌は、自らが生きるために栄養を利用し、その過程でさまざまな代謝物を作り出します。それらが宿主に吸収されると、健康に役立つ場合もあれば、病気に関係する場合もあります。腸管は全身の免疫を支える重要な臓器であり、その環境を保つうえで腸内細菌叢は大きな役割を担っています。だからこそ、どのような菌がいるのかという「構成」だけでなく、それらの菌が何をしているのかという「機能」まで詳しく調べることが重要です。腸内細菌叢の機能を解き明かしていくことが、健康や病気への理解を深め、新たな診断法や治療法の開発につながると考えています。
■前編記事から読む：【腸内細菌研究の最前線】「善玉菌」「悪玉菌」だけでは語れない 肥満、クローン病、パーキンソン病との関係を遺伝子解析で探る【前後編の前編】
【プロフィール】植松智（うえまつ・さとし）／大阪公立大学大学院医学研究科・医学部ゲノム免疫学教授、東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センター・メタゲノム医学分野特任教授。1997年大阪市立大学医学部卒業、2004年大阪大学大学院医学系研究科博士課程修了、博士（医学）。大阪大学微生物病研究所助教、同大学免疫学フロンティア研究センター特任准教授、千葉大学大学院医学研究院・医学部粘膜免疫学教授などを経て現職。免疫学・微生物学の研究を基盤に、腸管免疫や腸内細菌叢のゲノム解析、疾患関連菌を標的とした新たな治療法の研究に力を注いでいる。
取材・文／岩城レイ子
